Informations sur la greffe pulmonaire
Sources: http://www.em-consulte.com/rmr/article/143664
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Greffe monopulmonaire ou bipulmonaire
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Quand une transplantation pulmonaire est discutée chez un patient atteint de BPCO ou de fibrose, faut-il proposer une greffe bipulmonaire ou une greffe monopulmonaire ? Cette question était abordée par Marc Estenne (Bruxelles) au cours d'un symposium consacré à la transplantation pulmonaire. Après avoir rappelé les critères de sévérité récemment publiés [1]à partir desquels l'inscription sur une liste d'attente est proposée, M Estenne a rappelé qu'aucune étude prospective comparant les résultats des deux types de transplantation n'est disponible à ce jour. Les avantages et les inconvénients respectifs de chaque intervention sont passés en revue. La transplantation monopulmonaire est plus simple à réaliser et permet d'un point de vue théorique une utilisation optimale des organes, puisqu'à partir d'un donneur deux receveurs peuvent être transplantés. Concernant ce dernier point, l'orateur rappelait que l'argument n'est pas parfaitement valide. En effet, selon Eurotransplant, organisme qui préside à la répartition des organes dans plusieurs pays d'Europe, lorsqu'un poumon est utilisé pour une greffe monopulmonaire, l'autre poumon n'est pas utilisé dans 30 % des cas. Des chiffres voisins sont observés en France. Parmi les inconvénients inhérents à la greffe monopulmonaire, il faut citer le risque de complications se développant à partir du poumon natif (pneumothorax, infection, hémoptysie, hyperinflation du natif en cas d'emphysème). Une hyperinflation du poumon natif aiguë et/ou chronique, source de morbidité, a été décrite par quelques auteurs, mais les études ne sont guère convaincantes. M Estenne rappelait que les résultats spirométriques des greffes bipulmonaires étaient meilleurs que ceux des greffes monopulmonaires, mais que les deux types d'intervention donnent des résultats superposables en matière de capacité d'exercice. Pour ce qui concerne les survies postopératoires, il était rappelé que la situation est différente selon les indications. En cas de fibrose, aucune différence entre mono et bipulmonaire n'a été documentée en termes de survie ou de résultats fonctionnels [2]. Pour l'emphysème, les données récentes issues du registre laissent entrevoir un gain de survie après 5 ans en faveur des greffes bipulmonaires. Un biais de sélection peut bien sûr expliquer ces résultats, car les patients sélectionnés pour la greffe bipulmonaire sont plus jeunes et souvent en meilleur état général qu'en cas de greffe monopulmonaire. Un article récent a analysé les résultats en appariant les patients selon l'âge et a montré qu'un bénéfice de survie à 5 ans était observé chez les patients de moins de 60 ans, ce bénéfice disparaissant au-delà [3], mais d'autres études n'ont pas mis en évidence de différence entre les deux types d'intervention [4]. L'orateur concluait son intervention en résumant ses recommandations personnelles, puisque le consensus n'est pas encore obtenu : préférence à la greffe monopulmonaire en cas de fibrose ; chez les patients BPCO, greffe bipulmonaire avant 60 ans et en cas de maladie bulleuse bilatérale, greffe monopulmonaire après 60 ans.
Un autre sujet abordé au cours de ce symposium était celui des greffes pulmonaires réalisées à partir de donneurs vivants. M Barr (Los Angeles) rapportait son expérience de ce type de greffe chez des adultes. Parmi 128 transplantations réalisées dans son centre chez 123 receveurs (5 retransplantations), à partir de donneurs vivants, 87 concernaient des receveurs adultes. Pour leur grande majorité, les patients étaient atteints de mucoviscidose. Les donneurs ayant donné un lobe pulmonaire (253 donneurs) étaient le plus souvent apparentés au receveur et non apparentés dans 62 cas (amis n = 58, conjoints n = 4). La survie des patients transplantés à partir de donneurs vivants n'est pas supérieure à celle observée en cas de greffe à partir de donneurs cadavériques (70 % à 1 an, 45 % à 5 ans). Ces patients vont, comme les autres, souvent développer des rejets aigus (0,8 épisode par patient), mais à l'inverse des greffes à partir de donneurs cadavériques, ce rejet aigu peut être unilatéral (72 %) ou bilatéral (28 %), car il y a deux donneurs. Les causes de décès des patients sont comme dans le cas des greffes conventionnelles dominées par l'infection. Dans la lignée de ce qui avait déjà été décrit auparavant, le taux de bronchiolites oblitérantes chez les patients transplantés à partir de donneurs vivants est nettement moindre que ce qui est observé habituellement (16 % des patients dans cette série). La morbidité observée chez les donneurs de lobes n'est pas négligeable. Elle est le fait de la nécessité d'une reprise chirurgicale (3,2 %), d'une embolie pulmonaire (0,8 %), ou de syndrome de Dressler (2 %).
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Infection à virus respiratoire syncitial
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L'infection à virus respiratoire syncitial (VRS) est potentiellement responsable de morbidité et de mortalité après transplantation pulmonaire. Le tableau réalisé est celui d'une infection respiratoire de sévérité variable associant majoration de la dyspnée, hypoxémie, baisse spirométrique et images radiologiques de type alvéolo-interstitiel. Bien qu'elle n'ait pas fait l'objet d'études contrôlées validant son utilisation, la ribavirine en nébulisation continue sur plusieurs jours est le seul traitement pouvant être proposé pour l'instant. Ce traitement est pénible pour les patients qui doivent rester confinés dans leurs chambres. A Glanville (Sydney, Australie) rapportait dans une session d'affiche l'utilisation de ribavirine en intraveineux pendant 9 jours chez 7 patients présentant une infection à VRS et comparait ces 7 patients traités à 6 autres patients porteurs également d'une infection à VRS, mais ne recevant pas de traitement [5]. La tolérance de la ribavirine IV était bonne. Comparé au groupe de patients non traités, celui des patients recevant la ribavirine avait une guérison plus rapide, une résolution plus rapide des symptômes respiratoires, une moindre sévérité des symptômes et un taux de complications plus faible.
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Don d'organe chez les Noirs américains
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Une équipe de Seattle [6]s'est interessée au don d'organe chez les Noirs américains. Alors qu'ils forment 12 % de la population américaine, leur proportion est de 26 % de la liste d'attente nationale et 35 % des receveurs de reins. Parallèlement, ils ne représentent que 14 % des donneurs d'organes aux USA. Les auteurs se sont demandés pourquoi ils ne donnent pas plus et si un système de primes pourrait augmenter la proportion de donneurs dans cette communauté. Des entretiens ont été menés auprès de 53 Noirs américains répartis en 11 groupes (7 groupes formés de professionnels de santé et 4 groupes formés de personnes ne travaillant dans le secteur de la santé). Il ressort de ces entretiens que les Noirs américains n'ont pas confiance dans l'équité de la distribution des organes aux USA et que des incitations financières (remboursement des frais d'obsèques, abattement d'impôts) ne modifieraient pas la situation. La seule mesure qui pourrait modifier la situation serait l'assurance que l'organe donné irait bien à un Noir américain.
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Syndrome lymphoprolifératif
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Le développement d'un syndrome lymphoprolifératif est une éventualité bien décrite après transplantation d'organe solide. Après transplantation pulmonaire, des taux d'incidence entre 5 et 10 % sont rapportés. L'équipe de Sydney a voulu tester l'efficacité de fortes doses d'acyclovir (valacyclovir 1 g per os x 4) en association avec une baisse de l'immunosuppression dans cette indication [7]. Sur une période de 6,5 ans, 220 patients ont reçu une transplantation bipulmonaire et 3 patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif posttransplant. Ces 3 patients ont vu leur lymphoprolifération régresser sous ce traitement, ce qui ouvre de nouvelles voies thérapeutiques dans une pathologie où le traitement est encore mal codifié.
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Meilleure fonction respiratoire
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Après quel délai posttransplantation observe-t-on la meilleure fonction respiratoire et ce délai varie-t-il selon la pathologie initiale ? Ce travail a été mené par l'équipe de New Orleans, Louisiane, sur un collectif de 167 patients ayant survécu à une transplantation pulmonaire. Les auteurs ont analysé à quelle date était observé le meilleur VEMS postopératoire [8]. Chez les BPCO (n = 40, âge moyen 51 ans), le meilleur VEMS était observé à 95 jours. Le délai était voisin (89 jours) pour les patients atteints de fibrose (n = 21, âge moyen 53 ans), mais était plus court (67 jours) pour les patients atteints de mucoviscidose (n = 46, âge moyen 23 ans). L'âge des patients joue-t-il un rôle dans les délais plus courts observés en cas de mucoviscidose ?
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Fibrillation auriculaire
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La fibrillation auriculaire est une complication très fréquente après transplantation pulmonaire et une morbidité peut en résulter. Un groupe de Durham, Caroline du Nord [9], a cherché à déterminer les facteurs de risque de survenue de cette complication en analysant de façon rétrospective les dossiers de 200 patients transplantés sur une période de 4 ans (Tx bipulmonaire 79 %, Tx monopulmonaire 21 %). Parmi ces patients, 46,5 % ont présenté une fibrillation auriculaire postopératoire, la fibrillation survenant dans les 14 premiers jours dans 39 % des cas. Au nombre des facteurs de risque reconnus figuraient l'âge des receveurs, le diagnostic de fibrose pulmonaire idiopathique (OR : 2,3), un antécédent de maladie coronaire (OR : 2), une oreillette gauche élargie à l'échographie cardiaque (OR : 3,9), le nombre d'agents vasopresseurs utilisés en postopératoire. La survenue d'une fibrillation auriculaire était associée à une surmortalité, à un allongement de la durée de séjour hospitalier et à un risque de recours à une trachéotomie plus élevé.
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Anomalie de la vidange gastrique
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Il est fréquent d'observer une anomalie de la vidange gastrique dans les suites précoces des transplantations pulmonaires. Ces anomalies sont en rapport avec la section du nerf vague inhérente au geste de transplantation. Cette vagotomie entraîne une gastroparésie et une sténose fonctionnelle du pylore. Cette complication, plus souvent observée après greffe bipulmonaire ou cardiopulmonaire qu'après greffe monopulmonaire, peut être source de morbidité (retard à l'alimentation entérale, inhalation de liquide gastrique, moins bonne absorption de certains médicaments ?). Une équipe de Philadelphie a étudié cette complication chez 105 patients transplantés pulmonaires de 1994 à 2002 [10]. Parmi ces patients, 81 n'avaient pas de symptômes gastro-intestinaux et 24 en avaient. L'étude de la vidange gastrique isotopique (repas contenant 500 mC de technétium 99) a été réalisée chez ces derniers patients. L'anomalie de la vidange gastrique était définie comme modérée s'il restait 51 à 70 % du repas à 2-4 heures et comme sévère si le résidu allait de 81 à 100 % à 2-4 heures (normale < 50 % à 2 heures et < 10 % à 4 heures. Les auteurs trouvent que la greffe coeur-poumons est celle qui est le plus volontiers associée à ces anomalies de vidange gastrique. Par rapport aux patients avec une vidange gastrique normale, les patients avec anomalie de la vidange n'ont pas plus d'épisodes de rejet aigu, n'ont pas des doses journalières de ciclosporine différentes, n'ont pas un VEMS à 12 mois différent et ne sont pas plus souvent hospitalisés.
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Réapparition du réflexe de toux
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Après quel délai observe-t-on une réapparition du réflexe de toux après transplantation pulmonaire ? Ce point a été étudié chez 9 patients par l'équipe de Galveston, Texas [11]. Les auteurs ont stimulé le reflexe de toux par deux moyens perfibroscopiques : instillation de 3 ml de dextrose et stimulation mécanique à l'aide de la pince à biopsie. Les tests étaient effectués à différents étages de l'arbre bronchique : carène, bronche souche sus-anastomotique, bronches sous-anastomotiques. Le reflexe de toux était enregistré au moyen d'un électromyogramme abdominal. Avant le 6e mois postopératoire, aucun reflexe de toux n'était élicité en sous-anastomotique, après le 6e mois, il n'y avait pas de différence entre les différents segments de l'arbre respiratoire, attestant donc la réapparition du réflexe de toux en sous-anastomotique.
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Nombre de transplantations pulmonaires
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Le nombre de transplantations pulmonaires réalisées ne permet pas de subvenir aux besoins. Il existe un déséquilibre croissant entre le nombre de greffes réalisées et le nombre de patients mis en liste d'attente de transplantation. Un moyen de résoudre le problème peut être d'augmenter le nombre de donneurs d'organes. C'est la voie choisie par l'Espagne qui s'est engagée avec succès dans une politique visant à favoriser le prélèvement d'organes au moyen d'incitations diverses. Une autre approche est d'augmenter le nombre de poumons prélevés à partir d'un nombre de donneurs constant. C'est la politique d'utilisation de donneurs marginaux visant à remettre en question les critères standard de sélection d'un donneur idéal, critères qui pour la plupart ne sont pas validés. Un certain nombre de publications ont ainsi fait état de résultats postopératoires (survie à court, à long terme, fonction) identiques en utilisant des donneurs marginaux (absence d'au moins un critère définissant le donneur idéal) plutôt que des donneurs idéaux. Le problème est que dans ces publications les critères sont mélangés et sont affectés d'un même poids (un donneur de 65 ans est mis dans la même catégorie qu'un donneur ayant fumé plus de 20 paquets-année ou ayant un rapport PaO 2 /FIO 2 < 300), ce qui, à l'évidence, n'est pas cliniquement pertinent. Des renseignements d'autre nature sont donnés par l'analyse du registre international. Dans la dernière publication du registre [12], on relève que l'âge du donneur influe sur la survie chez le receveur à 1 an et à 5 ans, mais de manière quadratique, le risque de mortalité étant plus important si l'âge du donneur est supérieur à 65 ans. À l'inverse, le risque de mortalité est peu différent pour un donneur de 20 ans et pour un donneur de 50 ans. Le problème du registre est qu'il est non exhaustif, les équipes n'y participant que sur la base du volontariat. Un travail d'une équipe israélienne, présenté au cours d'une session d'affiche, évaluait l'influence de l'âge du donneur sur les résultats de la greffe pulmonaire [13]. Les auteurs ont comparé la survie à 1 an des receveurs auxquels on greffait un organe d'un donneur < 50 ans à celle des receveurs d'un poumon de donneur > 50 ans ; 35 patients receveurs de greffe pulmonaire (principalement Tx monopulmonaires) sur une période de 3,5 ans ont été analysés. L'âge du donneur n'influait pas sur la survie à 1 an, pas plus d'ailleurs que sur la fonction respiratoire, l'incidence de bronchiolite oblitérante ou le nombre de jours d'hospitalisation postopératoire. La conclusion des auteurs est qu'il ne faut pas hésiter à libéraliser le critère d'âge, l'âge limite proposé étant celui de 65 ans. L'équipe de Beaujon présentait les résultats d'une analyse rétrospective visant à déterminer sur une large cohorte de patients, l'influence des caractéristiques du donneur sur les résultats à court et à long terme après transplantation pulmonaire [14]. Sur une période de 10 ans, 785 patients ont été transplantés dans 7 centres français (monopulmonaires n = 270, bipulmonaires n = 251, coeur-poumons n = 264). Une analyse multivariée analysait l'influence du donneur sur les échanges gazeux à court-terme et sur la survie à long terme. Parmi les caractéristiques des donneurs, le rapport PaO 2 /FIO 2 a été trouvé associé de façon significative avec les échanges gazeux précoces et avec la survie à long terme. L'attribution d'un donneur féminin à un receveur masculin a été également trouvée associée à une mauvaise survie à long terme. Ce fait avait déjà été retrouvé dans le registre en greffe cardiaque comme en greffe pulmonaire [12]. Un certain nombre de caractéristiques du donneur telles que la cause du décès ou l'âge n'avaient pas d'influence sur les variables étudiées. Pour ce qui concerne l'âge du donneur, il faut dire que seuls 3 donneurs étaient âgés de plus de 55 ans, ce qui peut expliquer la différence avec les données du registre international.
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Rejets aigu et chronique
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Le syndrome de bronchiolite oblitérante, qui est une des complications tardives majeures après greffe pulmonaire, est considéré comme une manifestation de rejet chronique bien que des facteurs non immunologiques puissent également jouer un rôle dans sa pathogénie. Diverses options thérapeutiques ont été proposées, mais aucun des traitements ne peut vraiment se targuer d'une réelle efficacité. Tout au plus peut-on espérer un ralentissement de progression du trouble ventilatoire obstructif. Un effet anti-inflammatoire des macrolides sur l'appareil a déjà été rapporté chez des patients atteints d'asthme, de panbronchiolite diffuse. Un tel effet a aussi été décrit plus récemment chez des patients présentant une mucoviscidose. Un groupe américain de l'hôpital Johns Hopkins à Baltimore a testé de façon ouverte l'intérêt des macrolides en traitement d'entretien dans la bronchiolite oblitérante après transplantation pulmonaire. Les résultats de cette étude pilote portant sur un faible nombre de patients (n = 6) étaient rapportés dans un poster [15]. Les patients étaient atteints de syndrome de bronchiolite oblitérante (stade 1 ou plus), ne répondaient pas à l'intensification de l'immunosuppression et ne présentaient pas de signes d'infection active avant inclusion. Les patients recevaient de l'azithromycine à la dose de 250 mg/j pendant 5 j, puis 250 x 3/semaine et étaient suivis par des tests spirométriques à chaque visite. Au dernier suivi (moyenne à 13,7 semaines avec extrêmes allant de 7 à 20,4 semaines), 5 patients sur 6 présentaient un gain significatif de VEMS par rapport aux valeurs de base obtenues au moment du début du traitement avec un gain moyen de VEMS de 600 ml chez ces 5 patients. Les mécanismes possibles sous-tendant l'amélioration observée sont les suivants : effet inhibiteur de cytokines pro-inflammatoires telles que IL 1, IL 8 et TNF-alpha, effet antipseudomonas non bactéricide (4 patients étaient colonisés par Pseudomonas aeruginosa avant le début du traitement par azithromycine), effet prokinétique gastrique limitant le reflux gastro-oesophagien (ce dernier a été incriminé comme facteur favorisant la bronchiolite oblitérante). Certes, cette étude n'a pas la puissance de démonstration que pourrait avoir une étude contrôlée contre placebo et des biais de sélection peuvent expliquer les résultats. Néanmoins, les cliniciens sont très démunis face à la bronchiolite oblitérante. De ce fait, un traitement aussi peu agressif permettant d'obtenir une amélioration spirométrique chez la plupart des patients mérite d'être évalué plus profondément, car un réel effet n'est pas exclu. Les résultats de cette étude pilote viennent d'être publiés [15].
À côté de leur effet antilipémiant bien connu, les statines pourraient avoir un effet bénéfique sur la survie du greffon après transplantation d'organe solide. Un effet immunomodulateur propre serait à l'origine de cet effet. L'intérêt potentiel des statines dans la prévention des rejets chroniques (vasculopathie coronaire du greffon) a été montré en transplantation cardiaque, mais le bénéfice n'a pu être démontré après transplantation rénale. Ces traitements ne sont pas d'autre part totalement anodins, un certain nombre d'effets secondaires ayant été décrits. L'équipe de Pittsburgh a évalué l'intérêt des statines après transplantation pulmonaire et présentait ses résultats au cours d'une session d'affiches [16]. Ces résultats ont fait l'objet d'une publication presque simultanée [17]. Il s'agit d'une étude rétrospective sur 200 patients survivant plus de 30 jours sur une période 5 ans, comparant l'évolution postopératoire des patients ayant reçu des statines (plusieurs molécules de ce type ont été utilisées) à un moment quelconque du suivi (n = 39, durée moyenne d'utilisation des statines : 2,2 ans) à celle d'un groupe témoin constitué des patients contemporains n'ayant pas reçu de statines (n = 162). Un rejet aigu était observé moins fréquemment dans le groupe statines (15,1 % versus 25,6 % des biopsies, p < 0,01). La prise de statines était associée à des doses quotidiennes de corticostéroïdes et d'anticalcineurine plus faibles que dans le groupe témoin. Aucun des 15 patients ayant reçu des statines pendant la première année après la greffe n'a développé de bronchiolite oblitérante alors que le taux cumulé était de 37 % dans le groupe témoin (p < 0,01). De même, la cellularité totale et le pourcentage de cellules inflammatoires était significativement plus bas dans le LBA des sujets traités par statines. Parmi les patients ayant eu une transplantation bilatérale, la capacité vitale forcée, le VEMS et le rapport de Tiffeneau étaient significativement meilleurs dans le groupe statines que dans le groupe témoin. La survie à 6 ans des patients du groupe statines était de 91 %, alors qu'elle était de 54 % (p < 0,01) dans le groupe témoin. Il s'agissait certes d'une étude rétrospective avec les limites inhérentes à cette méthodologie, mais ces résultats sont très impressionnants et vont tous dans le même sens pour les paramètres étudiés.
Une équipe de Cambridge (Angleterre) a eu l'idée de tester l'intérêt du PETscan dans le diagnostic différentiel entre rejet aigu et infection chez les patients transplantés pulmonaires [18]. Le concept sous-tendant cette idée est qu'il existe en cas d'infection une infiltration pulmonaire par des polynucléaires activés et que l'activation des polynucléaires peut être mesurée in situ par la tomographie à émission de positon (PETscan) au 18 fluorodéoxyglucose (18FDG). Le signal devrait donc être plus important en cas d'infection et être faible ou absent en cas de rejet aigu. La fixation du 18FDG a été testée chez 15 patients de 1 mois à 10 ans après transplantation pulmonaire. Sur la base des données cliniques, radiologiques, microbiologiques et histologiques, les patients présentant une dyspnée ou un déclin spirométrique étaient classés en différents groupes : pas d'infection ni de rejet, infection seule, rejet seul, infection et rejet. En l'absence d'infection et de rejet comme en cas de rejet avéré, une fixation faible a été notée. En cas d'infec tion, la fixation était faible ou élevée selon les cas. Les auteurs concluent qu'une fixation élevée est suggestive d'infection, ce qui pourrait peut-être diminuer le nombre de biopsies transbronchiques. Ce travail demanderait confirmation sur une plus large échelle, mais même si ces données préliminaires étaient confirmées, on imagine mal pouvoir utiliser en France le PETscan dans la démarche diagnostique au quotidien, compte tenu du faible nombre de machines disponibles.
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